我国是肝癌大国,每年全世界47%的肝癌发生在我国。目前,肝癌在我国恶性肿瘤发病率中排名第四,但却在致死率中排名第二,是名副其实的“癌中之王”。同时由于我国社会经济、医疗条件等各方面因素,65%的患者发现肝癌时就已经属中、晚期,属于不可切除肝癌,治疗效果往往较差,预期寿命不长。
但近年来,随着治疗肝癌的一些新方法的应用,我们尝试将个体化、多维度、整体化的系统治疗应用到现实临床治疗工作中,发现很多中晚期肝癌患者其实仍有机会接受根治性手术,现做一简单介绍。
(Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin,2021, 71( 3) : 209-249 [1]Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020[J].IARC.2020.)
肝癌的病因及发病机制尚不完全清楚,目前认为其发病是多因素、多步骤的复杂过程。流行病学及实验研究资料表明,乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、黄曲霉素、饮水污染、酒精、肝硬化、激素、亚硝胺类物质、微量元素等都与肝癌发病相关。但在我国,90%的肝癌都合并有乙型病毒性肝炎(乙肝)的感染。
一般来讲,各种致癌因素都会影响肝细胞的DNA,导致肝细胞异常生长从而癌变,比如乙肝病毒DNA可直接插入肝细胞的DNA,导致癌变发生;再比如黄曲霉毒素会破坏细胞的抑癌基因,从而引起肝细胞异常生长最终形成肝癌。
肝癌的治疗方法主要包括肝癌手术切除、肝移植、肿瘤局部消融、放疗、经导管肝动脉化疗栓塞及近年来兴起的以免疫及靶向为主的系统治疗。
其中肝癌手术切除是公认的可能获得根治性效果的治疗方法,国际上较大的肝病治疗中心均将肝癌切除术作为早期患者的一线治疗选择。
肝移植对于肝硬化程度重及肿瘤直径小于5 cm 的患者,肝移植相较于手术切除或射频消融疗效更好,但肝移植目前面临着肝源短缺、供肝等待时间较长、费用较高的问题。
肝癌射频消融对于肿瘤直径小于3 cm的肝癌,消融术疗效与手术切除相当,对于多发肿瘤或肿瘤直径大于5 cm的患者,手术切除获益更大。经导管肝动脉化疗栓塞目前一般应用在不能行根治性手术的患者上,而对于可切除的早期肝癌和转化病例上,目前也有很多研究术前应用经导管肝动脉化疗栓塞来提高手术效果。
免疫及靶向治疗是近年来新兴的治疗方法,在临床上取得了振奋人心的效果。正常情况下,免疫系统可以识别并清除人体中的肿瘤细胞,但肿瘤细胞为了生存和生长能够采用不同策略,使人体的免疫细胞不能够认识、杀伤肿瘤细胞,从而导致肿瘤的生成和生长。
2018年詹姆斯教授和本庶佑教授凭借其在肿瘤免疫治疗方面所作出的开创性贡献获得诺贝尔生理学。而所谓的靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段)来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞不能生长,从而死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
肿瘤靶向治疗的随着分子生物学的发展和从细胞、分子水平对肝癌发病机制的进一步认识已经进入了一个全新的时代,靶向领域的进展很快,在临床取得了很好的效果。
转化的概念是指通过局部、全身或者综合治疗方式降低肿瘤分期,进而将不可切除的肿瘤转化为可切除的。不同于术前新辅助治疗,转化治疗的主要目的是实现从不可切除到可切除的状态,而术前新辅助治疗则多为进一步改善可切除病人的预后。目前在乳腺癌及结直肠癌的治疗过程中应用的较成熟,而肝癌的转化治疗仍在探索阶段,是现研究的热点。
国际上自上世纪七十年代就有少量的肝癌转化成功的病例报道,我国最早的转化报告是在上世纪九十年代,但这些都是零星的个案报告,没有成系统的大规模的研究。
近年来随着对肝癌疾病发生发展的认识的增强及治疗技术的进步,国内外一些医疗中心都有对肝癌转化治疗的尝试,目前的数据显示,以经导管肝动脉化疗栓塞为基础的传统肝癌治疗手段转化成功率在10%左右,转化成功率并不高。
随着对免疫治疗药物及靶向药物的临床应用的开展,我们在肝癌的转化治疗上也进行了一些探索,取得了振奋人心的效果。我们的方法是通过以经导管肝动脉化疗栓塞为基础的介入治疗,附以最新的免疫加靶向治疗。
因为肝癌的发生发展过程中,免疫逃逸占了很大的作用,所以肝癌是免疫治疗的优势癌种,而联合靶向药物,可以起到促进肿瘤血管正常化、重新编程免疫微环境、增强抗肿瘤应答等作用,达到双重抑制肿瘤生长的效果。
近年来,尽管肝癌的诊疗技术获得突飞猛进的发展,但仍有60%以上的肝癌患者错过了最佳手术时机。肝肿瘤切除术目前依然是获得较好疗效的手段。
对于中晚期不可切除的肝癌,需要包括肝脏外科、介入科、放疗科、肝内科、肿瘤科、放射影像科等所组成的多学科诊疗模式对患者制定个体化的转化治疗策略,并准确判断转化治疗后的手术时机,从而提高转化手术切除的成功率。
此外,多种治疗手段的联合,如介入治疗与免疫治疗联合靶向治疗等,将会使肝癌的转化治疗效果实现突破。
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